Quando do gigantesco terramoto de 1755, que destruiu muitas localidades costeiras do Algarve, uma enorme tsunami arrastou por completo esta cidade.

Por ordem de Marques de Pombal, Vila Real de Santo António foi reconstruída segundo a nova mentalidade da época ,o Iluminismo. Daí suas ruas paralelas e perpendiculares e o nome da sua praça principal, praça Marques de Pombal.

É a ultima cidade da linha da costa e encontrando-se com o rio Guadiana que é a fronteira entre Portugal e Espanha, mais concretamente ente o Algarve e a Andaluzia.

É em Vila Real de santo António que acontece o fim da linha ferroviária sendo a travessia para Espanha feita de Ferry. Desde 1991 que o transporte de pessoas, mercadorias e automóveis é feita pela Ponte Internacional do Guadiana, que deferiu um rude golpe à economia da cidade que prosperou devido ao facto da não existência da ponte.

Hoje esta cidade é uma cidade ao fim de um longo areal que é a sua praia, simples e agradável turisticamente.